艾滋病毒迅速發展對“基因編輯治療技術”的抵抗

抗藥性可能是基因工程方法的致命弱點

在8天內產生抗藥性

一種“技術”實際上使病毒對其自身俱有抗藥性

挫敗了創新的治療方法 艾滋病毒,研究人員參與了一項利用酶從感染細胞的DNA中去除病毒基因的技術的研究人員,發現HIV容易適應這種作用,並迅速產生抵抗該嚮導的抵抗力,該嚮導將帶有序列正確部分的分子帶到目標細胞DNA的來源。 與未接受基因治療的病毒相比,抗藥性病毒也可以發展出更具侵略性的病毒,並且複制速度甚至更快(儘管它們仍然容易受到常規抗逆轉錄病毒藥物(ARV)的感染)。

此外,研究人員建議基因療法如何真正促進耐藥性的發展,因為它在細胞DNA切割的位點積極發揮作用以產生小的突變。 抵抗迅速出現- 在首次應用治療後的8天內.

這並不意味著整個基因編輯方法注定要失敗,而是意味著需要將降解酶基因連接到旨在修復大量不同點的各種不同“探針基因”上隱藏在被感染細胞中人類DNA內的病毒DNA的數量。

遺傳技術涉及一種稱為降解CRISPR或 cas9 在人類細胞核的心臟。 酵素 cas9 最初在細菌中被發現是對病毒的天然防禦,它附著在單個長度的“引導”鏈(sgRNA RNA)上, cas9 在整合過程中,被HIV滲透的DNA的特定部分轉化為最近被轉化為DNA的DNA,需要去除以消除HIV對細胞的“控制”,從而結束了 生活 艾滋病毒。

這個概念與稱為短RNA干擾(siRNA)的通用基因療法沒有什麼不同,目前正在對此進行研究以 多種疾病,包括慢性乙型肝炎 (此鏈接指向另一個網站上的英文文本,該文本還將被翻譯)。 但是,儘管siRNA靶標和信使RNA降解,而器官分子在細胞質的主要部分中充當病毒複製機器, sgRNA / cas9 整合了meta DNA,用於製造像HIV這樣的逆轉錄病毒的“大師”模型將存在於細胞核中而不存在於周圍細胞質中的遺傳指令插入到細胞核中。

這項研究

在這項研究中 體外 T細胞研究人員感染了三種不同的“探針基因” sgRNA / cas9設計用於整合到細胞核中的HIV DNA的不同部分。

其中一個名為T4,被附加到該區域。 插科打in HIV基因組的空間,其中包括HIV功能的空間,相當於“DNA複製機“; 第二個基因,T10,連接到 環境/轉速,其中包括有關形成“病毒包膜”。 在這兩種情況下,連接到病毒DNA單個特定點的sgRNA本身被切割成兩個部分,從而使cas9降解 磨損的末端 仍然是病毒DNA。

一種稱為NHEJ(最終的非同源重組子)的細胞內分子修復機制最終會修復DNA的磨損末端,但是這種可能性更大。 “錯誤” 並引入DNA鏈的變化,其中一些可能賦予HIV抗藥性。

第三個探針基因稱為LTR-B,是 與我們在三月下旬報導的一項研究中使用的相似 (還會在其他網站上以英語打開,我們將嘗試及時翻譯)。 這會在位於稱為Liters的序列(解釋性翻譯中的“長期末端重複”,我接受連貫的建議)的序列中或附近的兩個點處切割DNA,它們代表了HIV遺傳物質的終點。 這樣就可以從感染細胞中完全清除所有HIV成分材料。

LTR-B的含義之一是,如果細胞仍然能夠產生HIV,那麼抵抗力一如既往,從理論上講,它可能具有抵抗力,因為儘管有缺陷,但仍有一些DNA片段能夠產生。傳染性病毒。 一定是因為HIV DNA首先可能已經突變為對sgRNA的“癲癇發作”具有抵抗力的形式。

結果與意義

比較了用ATP處理的細胞之間的病毒顆粒產生 sgRNA / cas9 和細胞處理 cas9 一個人 正如預期的那樣,研究人員發現,最初感染該病毒的細胞嚴重損害了病毒的繁殖。 sgRNA / cas9探針基因。 通常,在用的細胞處理後,病毒的峰值生產水平降低了83% T4,在用 T10,以及約98%的經 輕鐵.

在對照細胞感染後約五天,病毒開始產生, 但在LTR-B處理的細胞中延遲了約四天,而在T4或T10處理的細胞中延遲了約十天。 但是,B細胞的LTR末端有大量病毒產生,峰值PF產生時有病毒水平- 也被推遲了四天 -與對照細胞相比仍降低了55%。 但是在用 T10 在控制室中完全一樣- 雖然延遲了八點 天-實際上在T20細胞中大約高出4%。 這表明病毒耐藥性很快發生。

在病毒樣本中,74%T4,70%T10和72%LTR-B病毒的DNA發生了三種不同的遺傳探針預期的改變。 在其他16%,20%和18%中,存在某種突變,其中一些歸因於抗藥性的產生。

研究人員再次對實驗中病毒高峰產生的HIV病毒感染的細胞進行了實驗,該細胞預期會產生抗藥性。 用T4處理的抗性病毒再次產生的病毒比對照細胞多20%,對於T10處理的細胞,它們產生的病毒數量與對照細胞相同,但實際上在六天前達到了病毒生產高峰。較早 這表明已經對T4或T10產生抗藥性的HIV至少類似於應用病毒繁殖控製或 安裝程序.

就抗藥性病毒治療的LTR-B而言,也比對照病毒提早了約六天達到峰值病毒生產,但病毒生產水平仍然降低了30%,這表明抗LTR病毒-B可能會為您的播放器付出一點阻力。

在抗T4的病毒中,主要存在一個突變點(只有一個突變點的遺傳突變 “字母” o 更改)。 這代表了81%抗性病毒的配額,另一個單點突變代表了其中13%的病毒。 在抗T10的病毒中,單點突變代表38%的對其他抗性病毒具有抗性的病毒通常具有更複雜的3或4變化點突變。

對LTR-B抗藥性病毒的耐藥性更為罕見。 T4和T10僅提取病毒基因組的一小部分; 如果是 修理不正確,這會產生抗藥性。 在這種情況下 NHEJ蜂窩機械,這回溯到不正確的“編輯” DNA(抗性的核心)。 但是LTR-B必須去除整個病毒基因組,因此病毒DNA連接應該甚至沒有機會開始產生突變病毒。 阻力在哪裡? 從什麼還是什麼?

研究人員發現,一小部分對T4和T10有抗性的病毒,但所有對LTR-B具有抗性的病毒,都沒有像大多數抗性病毒一樣從一種遺傳鹼基到另一種遺傳鹼基進行替代,而是去除或插入了整個切片。在遺傳密碼中-所謂的 “ Indels”。

這表明在這些情況下正是sgRNA / cas9本身引起了耐藥。 Cas9在切割位點解構DNA,從而產生抗藥性病毒。

在這種情況下,抵抗力不是由低水平的藥物存在下的病毒性商業交易引起的,這些藥物會施加選擇性的進化壓力-所引起的是藥物本身直接產生的。 簡而言之,sgRNA / cas9一直是誘變劑,是病毒突變導致對sgRNA / cas9本身俱有抗性的菌株的直接驅動力。 編者註。 用葡萄牙語說,這讓我想起了適得其反的情況。 這種適得其反的“射擊”,如果失去控制並走上街頭,只會殺死一個人。

一些非常規抗病毒藥物會引起問題並起作用,因為它們具有誘變性,例如利巴韋林,但在這種情況下,它們可在病毒基因組中起作用。 siRNA還可直接在細胞質RNA中呈現突變。 但是,這是首次看到對HIV治療的建議直接有助於在細胞心臟的原病毒DNA內產生抗性突變。

正如研究人員所建議的那樣,儘管通過使用多個sgRNA可以將耐藥性產生降至最低,但這項研究表明,意外的挫折可能正在等待研究人員如何治愈HIV。 並且涉及的新基因版本和其他技術可能會帶來其自身的風險 研究或生活,這取決於進行方式和體外或人的研究類型,都會產生嚴重的問題。

編者註:當我感到可以給讀者一個好消息,並且在研究和翻譯這些文本方面取得進一步的進步時,我感到非常高興,這有時使我不得不學習“一點點遺傳學以便翻譯它們” ”,請讓我對發布的內容越來越謹慎和周到,在我的消息來源中,我沒有看到我認為是明智的,也沒有提到倫敦出現的這種治療方法。 我討厭看起來像卡桑德拉(Cassandra)宣布世界末日,而我所要的只是注意和謹慎。 我絕對希望可以確保一項特定的研究確實能夠找到治療HIV的方法,但是我知道在應用這種可能的方法之間,必須有一種應用協議,該協議應在很少的情況下確定X療程和一段時間。等待完全緩解,消除水庫的“ DELTA”時間(腸道是一個非常大的區域,HIV可以藏在那裡,如果它永遠藏在那裡,也許這是可以接受的醫療條件,導致沒有生命的人 ART 但是我一生的考試時間都很複雜,即使可以治愈,也要面對疾病,因為我在這裡,02:22僅僅是因為我過得很愉快,我相信讓我(已接種疫苗)的非常可疑的流感消失了,我所要做的就是躺下,十分鐘後我確定自己不會睡覺-0我沒有為接種過流感的流感治愈,在我生命中的這一點上,我並不是現年52歲的人,其中有22人感染了艾滋病毒,並且受到虐待。老實說,只有在我被迫無法在這裡解決的承諾的驅使下,我才會走上街頭。

我非常挑剔地選擇了可以進入我家的人,在被ESPM的學生們當作白痴對待之後,這些學生以可惡和可悲的犬儒主義欺騙了我(我只要求他們不要改變我的名字)故事的寓言:面試,即使是小學生,也必須得到報酬,並捐贈給受傷的人。我會看一下攝像機的尺寸,並進行任何有興趣的聚會使用我的作品進行專業教育時,必須遵守我的合同中所規定的條件,這些合同帶有我無法商量的條件或沒有任何條件。謝謝所有ESPM的學生,因為正是這些幼稚,不道德,無賴和欺騙的行為使我上了這些課,並且直到這是我死的那一天。

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格斯凱恩斯

發表於:17 5月2016

克勞迪奧·索扎(Claudio Souza)翻譯,原文為 HIV快速發展出對基因編輯治療技術的抵抗力 由Gus Cairms為AIDSMAP設計,由Mara Macedo評論

參考

王誌等。 CRISPR / Cas9衍生的突變均抑制HIV-1複製並加速病毒逃逸。 單元格報表,15,1-9頁。 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.03.042。 四月2016。

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